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留學(xué)英國(guó)意外發(fā)現(xiàn)“免疫治療”

南都：聽說(shuō)您是在國(guó)外留學(xué)時(shí)“意外”了解到“免疫治療”的？
李懿：1991年，我作為訪問學(xué)者前往英國(guó)曼徹斯特大學(xué)擔(dān)任助理研究員，隨后攻讀博士學(xué)位。早在大學(xué)時(shí)，我就了解到抗體(指機(jī)體由于抗原的刺激而產(chǎn)生的具有保護(hù)作用的蛋白質(zhì))研究，那時(shí)單克隆抗體技術(shù)被授予諾貝爾獎(jiǎng)不久，發(fā)現(xiàn)時(shí)間并不長(zhǎng)，并且單克隆抗體只有小鼠的，還沒有人類的。
在英國(guó)圖書館里，我看見了Gregory P. Winter教授在Nature雜志上發(fā)表的關(guān)于噬菌體展示技術(shù)篩選抗體的文章。當(dāng)時(shí)就感覺，這是一項(xiàng)非常重要的突破，因?yàn)樗o人類抗體定向進(jìn)化提供可能性，有望通過免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞，從事這項(xiàng)研究工作很有意義。我的博士論文就是研究噬菌體展示技術(shù)探討抗體結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。去年，Gregory P. Winter教授也因此技術(shù)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

南都：為何將研究目標(biāo)瞄準(zhǔn)免疫細(xì)胞中的T細(xì)胞受體(TCR)？
李懿：在英國(guó)的前十年，我主要從事抗體研究。完成博士研究之后我發(fā)現(xiàn)，抗體是人體內(nèi)識(shí)別抗原的一種分子，T細(xì)胞受體也是，但卻非常少人研究。T細(xì)胞受體應(yīng)該在免疫治療方面具有更好的作用，對(duì)它的研究將是一項(xiàng)突破性的發(fā)現(xiàn)。博士畢業(yè)之后，我就決定做T細(xì)胞受體研究。
2000年，我到德國(guó)默克集團(tuán)的一家公司研究T細(xì)胞受體識(shí)別的抗原，與普通抗體識(shí)別的抗原不一樣，T細(xì)胞受體識(shí)別的抗原很特別，從它入手是非常好的方式。但做了一兩年，我發(fā)現(xiàn)還是不行，就轉(zhuǎn)至英國(guó)牛津一家專門研究T細(xì)胞受體的公司。這些經(jīng)歷，都與我想做的事密切相關(guān)。

南都：您發(fā)明TCR引導(dǎo)進(jìn)化技術(shù)，并以此優(yōu)化研發(fā)出全球首個(gè)人源高親和可溶性TCR。2005年，這項(xiàng)成果的相關(guān)論文發(fā)表于Natural Biotechnology，被認(rèn)為是TCR藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵性突破。當(dāng)中的“突破”何在？
李懿：TCR研究所存在的困難太多了。一直以來(lái)，對(duì)T細(xì)胞受體研究感興趣，認(rèn)為T細(xì)胞受體能夠在免疫治療中發(fā)揮更好作用的，不止我一個(gè)人。但技術(shù)瓶頸卻一直沒被突破，主要在于蛋白質(zhì)工程的瓶頸，所發(fā)表的文章也寥寥無(wú)幾。因?yàn)門細(xì)胞受體是一個(gè)膜蛋白，在離開膜以后，對(duì)它的穩(wěn)定性而言是極大的挑戰(zhàn)。
抗體系列和T細(xì)胞受體系列在人體當(dāng)中有成千上萬(wàn)個(gè)分子，但骨架是相似的，只是抗原部位的結(jié)合點(diǎn)不同。在我開始研發(fā)T細(xì)胞受體時(shí)，抗體的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)有幾千個(gè)，但T細(xì)胞受體的只有20多個(gè)。一個(gè)蛋白質(zhì)能不能將它的晶體結(jié)構(gòu)解開，與它的表達(dá)、純化密切相關(guān)。如果蛋白質(zhì)不穩(wěn)定的話，尤其是T細(xì)胞受體系列不穩(wěn)定，就無(wú)法像抗體一樣容易產(chǎn)生蛋白晶體，以此分析其三維結(jié)構(gòu)。
很多科研人員在從事一段時(shí)間的T細(xì)胞受體研究之后，發(fā)現(xiàn)達(dá)不到研究和開發(fā)產(chǎn)品的目的就放棄了，轉(zhuǎn)向抗體研究。這也是為什么當(dāng)時(shí)抗體的研究豐富，而T細(xì)胞受體研究非常少。因此能掌握TCR定向進(jìn)化技術(shù)，對(duì)于進(jìn)一步開展TCR藥物研發(fā)十分關(guān)鍵。

學(xué)成報(bào)效祖國(guó)，在廣州搭建全新的技術(shù)平臺(tái)

南都：為何會(huì)選擇回國(guó)發(fā)展？
李懿：當(dāng)初出國(guó)時(shí)，我就想著會(huì)回來(lái)發(fā)展。1996年博士畢業(yè)，我準(zhǔn)備要回國(guó)，但覺得學(xué)到的東西還不夠，當(dāng)時(shí)真正能夠把噬菌體展示技術(shù)做好的并不多，單憑這一基礎(chǔ)也不足以做好接下來(lái)的事。我希望能在T細(xì)胞受體上做出一些成果，就繼續(xù)留在英國(guó)。
實(shí)際上，我很早就在中國(guó)市場(chǎng)上轉(zhuǎn)，2001年那時(shí)已經(jīng)開始有一些工作，基本上是抗體研究。2005年，我的全球首個(gè)人源高親和可溶性TCR的研究論文發(fā)表后，就覺得這項(xiàng)技術(shù)要拿回中國(guó)發(fā)展。只是當(dāng)年我回國(guó)時(shí)，同樣轉(zhuǎn)了很多地方，發(fā)現(xiàn)很少有人在做這方面的前沿研究，很難找到合適的投資人。

南都：為何會(huì)選擇一家傳統(tǒng)中醫(yī)藥企業(yè)落地？
李懿：我原本在廣東省皮膚病防治研究中心工作，回國(guó)之后，廣州最先拋出橄欖枝。2011年12月，我加入了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，建立了研究平臺(tái)，仍然需要找企業(yè)落地。
我遇到了香雪制藥的王永輝董事長(zhǎng)，作為研究者，我針對(duì)T細(xì)胞受體的發(fā)展前景、與抗體的區(qū)別、開發(fā)的困難等方面和他交流。所幸，王董事長(zhǎng)也認(rèn)為很有發(fā)展前景，背后基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的西方生物醫(yī)藥與中藥有“異曲同工”之處。與其他投資人最大的不同在于，他并沒有要求我半年之后要出產(chǎn)品，愿意接受從搭建平臺(tái)一步步做起。

南都：香雪生命科學(xué)研究中心，作為全球第二家具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高親和性TCR研發(fā)新藥的應(yīng)用機(jī)構(gòu)，如何完成從“0”到“1”的平臺(tái)搭建？
李懿：我們?cè)谙阊┲扑巸?nèi)部成立生命科學(xué)研究中心，目的就在于建設(shè)平臺(tái)。當(dāng)時(shí)，免疫治療在國(guó)內(nèi)并非主流研究，這項(xiàng)技術(shù)要在中國(guó)落地，必須打造全新的技術(shù)平臺(tái)，避免已有專利爭(zhēng)議。
而之后開發(fā)TCR-T，就是要把平臺(tái)建立起來(lái)，例如如何分離T細(xì)胞與T細(xì)胞受體，如何發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體識(shí)別的抗原，如何優(yōu)化T細(xì)胞受體，做成TCR-T的一系列產(chǎn)品，并驗(yàn)證所有研究步驟……整個(gè)平臺(tái)建立需要花很長(zhǎng)時(shí)間。
前期的整個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)都沒有T細(xì)胞受體方面的研究經(jīng)驗(yàn)，只有基礎(chǔ)的生命科學(xué)領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)。我們是在海外科學(xué)雜志上刊登招聘廣告，請(qǐng)他們過來(lái)逐一面試，到這重新訓(xùn)練。好在與中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院共同創(chuàng)建了聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，我們才能有一個(gè)好的開始。

南都：為何命名為“生命科學(xué)研究中心”？
李懿：主要是給自己多一些空間，也許今天研究T細(xì)胞受體，未來(lái)能夠研究更多關(guān)乎生命科學(xué)的現(xiàn)象和產(chǎn)品。

提升T細(xì)胞的識(shí)別力與“記憶力”

南都：什么是TCR-T技術(shù)？
李懿：TCR-T是指T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞(Tcellreceptor-geneengineeredTcells)療法，以修飾T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤過繼免疫治療方法，它可以憑借對(duì)腫瘤特異性抗原的識(shí)別能力，在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤免疫治療。

南都：在國(guó)際同一賽道上，香雪精準(zhǔn)所做的TCR-T有何優(yōu)勢(shì)？
李懿：英國(guó)、德國(guó)、美國(guó)等國(guó)家都有企業(yè)在做TCR-T，但按照我的劃分，大多數(shù)做的是二代TCR-T，我們的是第三代TCR-T，能夠?qū)細(xì)胞受體進(jìn)行優(yōu)化改善結(jié)合腫瘤抗原能力，大大提升T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的能力，從而增強(qiáng)它殺傷癌細(xì)胞的能力。
其實(shí)，癌細(xì)胞與癌癥完全是兩碼事，每個(gè)人都會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，但不一定會(huì)得癌癥。癌細(xì)胞病變?yōu)榘┌Y，源于人體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題。癌細(xì)胞相當(dāng)于壞人，癌癥相當(dāng)于黑社會(huì)，T細(xì)胞則等同于警察。
在健康的人體中，T細(xì)胞監(jiān)視并清除時(shí)刻生發(fā)的癌細(xì)胞，不讓它病變成癌癥。同時(shí)，T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞的“好壞”具備識(shí)別能力和良好“記憶力”，在清除“壞細(xì)胞”后能記住其特征，如果遇到復(fù)發(fā)跡象就會(huì)立即重啟攻擊模式。

南都：為什么要提升T細(xì)胞的識(shí)別能力？
李懿：在一定條件下，特別是機(jī)體狀態(tài)不佳時(shí)，T細(xì)胞有可能忽略癌細(xì)胞的存在。這時(shí)候如果癌細(xì)胞偽裝成正常細(xì)胞，就有可能形成癌癥。
所以，提高T細(xì)胞的識(shí)別能力，相當(dāng)于一個(gè)警察識(shí)破壞人偽裝的能力。我們的TCR-T技術(shù)能有效控制T細(xì)胞的殺傷力，讓它精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞，而又不攻擊正常細(xì)胞。
TCR-T技術(shù)的最大優(yōu)點(diǎn)就在于靶點(diǎn)種類數(shù)量眾多，在治療過程中能選擇特異性好的靶點(diǎn)和親和力適中的識(shí)別受體等，同時(shí)增加免疫細(xì)胞的應(yīng)答、減少免疫逃逸，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答，達(dá)到精準(zhǔn)治療。

新藥臨床試驗(yàn)安全性良好，未來(lái)關(guān)注療效

南都：今年3月，香雪精準(zhǔn)研發(fā)的新型抗癌藥品“TAEST16001注射液”獲得國(guó)內(nèi)首個(gè)TCR-T新藥臨床試驗(yàn)許可。經(jīng)過這一段時(shí)間的臨床試驗(yàn)，效果如何？
李懿：早期的臨床試驗(yàn)主要看安全性，安全性必須達(dá)到預(yù)期的要求，才能獲得國(guó)家的批準(zhǔn)，其次才看它的有效性和創(chuàng)新性。
目前來(lái)看，在安全性上，沒有一例患者因?yàn)橛盟幎a(chǎn)生副作用導(dǎo)致失去生命，所有的患者使用是比較安全的。從療效上說(shuō)，腫瘤對(duì)藥物有明顯的反應(yīng)，在未來(lái)的臨床試驗(yàn)要更關(guān)注療效，更適合我們對(duì)于療效的判斷。

南都：TCR-T技術(shù)可以治療哪些類型的腫瘤？對(duì)比傳統(tǒng)的抗癌方法的優(yōu)勢(shì)在哪？成本、延長(zhǎng)生命？
李懿：理論上說(shuō)，有這種基因型并表達(dá)這類抗原的腫瘤，我們都能夠治療。
傳統(tǒng)治療癌癥的方法是服藥和做手術(shù)，而TCR-T屬于特異性治療。
T細(xì)胞進(jìn)入人體后見到它的靶細(xì)胞，就可以增殖及清除，并形成記憶，能夠清除掉再次出現(xiàn)的具有同樣靶點(diǎn)的癌細(xì)胞。其他的一些功能，我們也都在研究探討，例如刺激機(jī)體。因?yàn)榘┘?xì)胞被T細(xì)胞殺傷后，是一個(gè)免疫原性的死亡，它能夠提呈更多的抗原，然后激活其他的T細(xì)胞，打破癌細(xì)胞的免疫抑制環(huán)境，最后清除腫瘤。
如果是特異性T細(xì)胞治療，例如TCR-T技術(shù)，治療恰當(dāng)?shù)脑捴恍璐蛞会?。療效方面關(guān)鍵也要看可延長(zhǎng)生命的時(shí)間，有些甚至可以痊愈。但價(jià)格上還沒有相關(guān)的統(tǒng)計(jì)，因此比較難對(duì)比。

南都：目前臨床試驗(yàn)是需要270天？產(chǎn)品何時(shí)能上市？
李懿：這個(gè)觀察需要比較長(zhǎng)的時(shí)間，因?yàn)槟[瘤治療和其他疾病的臨床試驗(yàn)不太一樣，可以是一個(gè)開放式的臨床試驗(yàn)，在中途也可以看到臨床結(jié)果。而其他很多的臨床試驗(yàn)，直到解盲后才知道臨床結(jié)果。至于產(chǎn)品上市，要根據(jù)國(guó)家相關(guān)要求嚴(yán)格執(zhí)行和調(diào)整，最理想的狀態(tài)也要等試驗(yàn)結(jié)束后約兩年時(shí)間才能完成。

南都：去年與GE的合作，在推動(dòng)新藥臨床試驗(yàn)方面起什么作用？
李懿：GE醫(yī)療為我們提供細(xì)胞治療企業(yè)整體解決方案中的靈活生產(chǎn)平臺(tái)(FlexFactoryTM)技術(shù)，主要在TCR-T的生產(chǎn)環(huán)節(jié)起作用。在研發(fā)早期，我們不會(huì)一下子投入一大筆資金去生產(chǎn)一種細(xì)胞，因?yàn)樽詈罂赡芗?xì)胞并不如想象中發(fā)揮這么大的作用。因此，早期采用人工手動(dòng)的方式，在潔凈的GMP環(huán)境中生產(chǎn)細(xì)胞，以便根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整，但生產(chǎn)效率比較低。
為了提高生產(chǎn)效率，同時(shí)保證生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品相對(duì)更安全，使用GE的儀器就明顯能發(fā)揮它在生物制品方面的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于GE各式各樣的儀器，我們通過模塊化的方式將它們串聯(lián)起來(lái)，這樣就能夠提高生產(chǎn)效率，加速?gòu)膶?shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)化及商業(yè)化進(jìn)程。如此一來(lái)，我們每一年能收治的病人就更多

國(guó)內(nèi)新藥監(jiān)管審批水平在不斷提升

南都：有人說(shuō)新藥監(jiān)管審批存在“一抓就死、一放就亂”的問題，在“TAEST16001注射液”申請(qǐng)新藥臨床試驗(yàn)許可時(shí)，您是否有這樣的感受？
李懿：從這次的申請(qǐng)過程中可以感覺到，國(guó)內(nèi)監(jiān)管部門的認(rèn)知水平和負(fù)責(zé)任態(tài)度是非常出色的，監(jiān)管部門掌握新知識(shí)的能力也很高，經(jīng)常會(huì)給出一些意想不到的主意。這方面的工作改進(jìn)，對(duì)新藥監(jiān)管整體提升是非常有希望的。但我們目前只接觸到了國(guó)家藥監(jiān)局這一環(huán)節(jié)，一個(gè)藥物要真正落地，還需要經(jīng)過其他很多環(huán)節(jié)。

南都：您曾說(shuō)過“T細(xì)胞的課題是博士生的墳?zāi)埂?，現(xiàn)在呢？
李懿：(笑笑)這可能是我第一次在國(guó)內(nèi)這么說(shuō)。當(dāng)年在牛津，老板和我說(shuō)，他有些研究T細(xì)胞受體的學(xué)生，結(jié)果都很不理想，最后很難畢業(yè)。T細(xì)胞非常難克隆，由于捉摸不透，很多規(guī)律無(wú)法掌握，那個(gè)時(shí)候就認(rèn)為它會(huì)給博士生帶來(lái)很大麻煩。到目前為止，T細(xì)胞受體仍然不會(huì)像抗體那樣非常有規(guī)律，但已經(jīng)好很多了，至少在我們這里，中科院的學(xué)生基本都能做得很好。

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