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來源：科學(xué)中國人
原標(biāo)題：李懿：走向癌癥精準(zhǔn)免疫治療的春天
2017年8月30日，美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法上市，用于治療難治或至少接受二線方案治療后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。這是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的CAR-T療法，具有里程碑式的意義。
細(xì)胞免疫治療被譽(yù)為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種癌癥療法，也是目前唯一有可能徹底清除癌細(xì)胞的方法。與CAR-T所掀起的小高潮不同，同樣基于患者T細(xì)胞來治療癌癥，T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）療法要低調(diào)得多。
TCR-T的最大優(yōu)點(diǎn)就是靶點(diǎn)種類數(shù)量眾多，這也使其在治療過程中，可以選擇特異性好的靶點(diǎn)和適中親和力的識別受體等提高安全性，同時(shí)通過增加免疫細(xì)胞的應(yīng)答、減少免疫逃逸，最終實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答，讓治療變得更加精準(zhǔn)?！蹲匀弧纷涌諏ｉT撰文分析了TCR在治療實(shí)體瘤方面的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，稱在治療實(shí)體瘤方面，“TCRs通往成功的道路可能比CARs更短一些”。
但李懿的TCR研究可不算短了。旅英期間，他就做出了重量級的進(jìn)展，發(fā)明出TCR引導(dǎo)進(jìn)化技術(shù)并以此分離優(yōu)化出全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR。他堅(jiān)定地認(rèn)為，TCR是實(shí)體瘤治療的春天。即使地理坐標(biāo)由牛津變成廣州，他也瞄準(zhǔn)產(chǎn)學(xué)研用一體化，聯(lián)合中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（GIBH）與廣州市香雪制藥股份有限公司，致力于研發(fā)出具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類生物藥，用以治療癌癥、自身免疫性疾病及病毒性感染疾病等?！跋Ｍ軌蛏a(chǎn)出最好的、能夠真正服務(wù)患者大眾的產(chǎn)品。”李懿說。
固本，方能清源
“癌細(xì)胞，每個(gè)人身體里都存在。不是被誰傳染，也不是在哪個(gè)地方接觸過來的，它們就是人體原生細(xì)胞的變異。癌細(xì)胞之所以會(huì)病變成癌癥，甚至致人死亡，歸根結(jié)底是免疫系統(tǒng)出了問題?！崩钴舱f。
免疫系統(tǒng)一般包括兩道防線，一種稱為先天性免疫系統(tǒng)，另一種是獲得性（后天性）免疫系統(tǒng)。前者是第一道防線，可以識別非特異性的信號，如感染或其他異常情況，這種免疫是沒有記憶的，無論之前是否受過類似的感染，每次都發(fā)生同樣的反應(yīng)。而獲得性免疫是由高特異性、靶向的細(xì)胞構(gòu)成，可以持久識別、保護(hù)機(jī)體免受腫瘤等異常細(xì)胞的侵?jǐn)_。
T細(xì)胞就是獲得性免疫系統(tǒng)最核心的要素，可以參與識別、殺滅感染的、異常的細(xì)胞，同時(shí)可以協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)中其他細(xì)胞的活性。在癌細(xì)胞初生時(shí)，通過T細(xì)胞受體與癌細(xì)胞親密接觸，T細(xì)胞就能將癌細(xì)胞中一種叫作“抗原（短肽）”的特征性小分子識別出來，并且分析出這是一個(gè)好細(xì)胞還是壞細(xì)胞。T細(xì)胞的記憶力相當(dāng)好，它在消除“壞細(xì)胞”后會(huì)把其特征牢牢記住，一旦有復(fù)發(fā)跡象，T細(xì)胞會(huì)馬上重啟攻擊模式，將人體維持在健康水平上。但T細(xì)胞不是萬能的,也有疏忽的時(shí)候，尤其是在機(jī)體狀態(tài)不佳的時(shí)候，T細(xì)胞會(huì)忽略癌細(xì)胞的存在。當(dāng)癌細(xì)胞不再表達(dá)特定抗原，也會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞無法對其識別和殺滅。這時(shí)候，癌細(xì)胞就有了機(jī)會(huì)去形成癌癥。“不是所有癌細(xì)胞都會(huì)演變成癌癥，可一旦患上癌癥，免疫系統(tǒng)繼續(xù)發(fā)揮清除癌細(xì)胞的作用就面臨著癌癥引發(fā)免疫抑制的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。”
不是東風(fēng)壓倒西風(fēng)，就是西風(fēng)壓倒東風(fēng)。邏輯十分清晰。既然癌細(xì)胞與T細(xì)胞之間存在一定的制衡關(guān)系，只要找到其中的平衡點(diǎn)，挖掘T細(xì)胞受體的潛力，就能提高T細(xì)胞的免疫功能，讓T細(xì)胞恢復(fù)監(jiān)測并清除癌細(xì)胞的能力。一言以概之，固本清源！這也是李懿選擇以TCR研究來應(yīng)對癌癥的重要原因。
免疫療法到底有多厲害？早在19世紀(jì)90年代，William Coley教授就推測某些術(shù)后感染的腫瘤患者轉(zhuǎn)歸較好的原因是感染引起的免疫反應(yīng)幫助殺傷了腫瘤細(xì)胞。諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Paul Ehrlich教授也在1890年預(yù)測，能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞的（抗體）分子將在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。
耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)曾經(jīng)針對一批接受免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗Nivolumab治療的晚期腫瘤患者進(jìn)行了長期生存數(shù)據(jù)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)62%的患者在1年后仍然存活，43%的患者在兩年后仍存活。
這無疑是令世界振奮的。在李懿看來，免疫細(xì)胞治療不是在否定化療和放療，而是在做一種加強(qiáng)——加強(qiáng)免疫系統(tǒng)本身功能。他直言，傳統(tǒng)的放、化療治療也希望能夠讓患者產(chǎn)生免疫反應(yīng)，但往往很難持續(xù)；免疫細(xì)胞治療與其他治療方式相結(jié)合，則讓癌癥治療多了一條路可走。
厚積，只為“落地”回國
1991年，李懿離開廣東省皮膚病防治研究中心，飛往英國。那一年，他28歲，在曼徹斯特大學(xué)擔(dān)任研究助理。初到異國他鄉(xiāng)，萬事皆要適應(yīng)，李懿卻沒時(shí)間打理鄉(xiāng)愁，他知道這僅僅是一個(gè)開始。此后20年，他輾轉(zhuǎn)于萊斯特大學(xué)，以及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，長期從事抗體和T細(xì)胞受體（TCR）的藥物研發(fā)。
“在萊斯特大學(xué)拿到博士學(xué)位后，我就有了回國的打算，但考察之后，發(fā)現(xiàn)可能還需要在國外多待一段時(shí)間?！蹦菚r(shí)，李懿以一篇《抗體工程研究與噬菌體展示技術(shù)》攻下了博士學(xué)位。推遲回國時(shí)間之后，他更是開創(chuàng)性地將噬菌體展示技術(shù)應(yīng)用于TCR研究，并發(fā)明了TCR定向進(jìn)化技術(shù)，開發(fā)出全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR，使得TCR識別抗原肽的親和性提高了100萬倍以上。2005年，這項(xiàng)成果相關(guān)論文發(fā)表于Natural Biotechnology，被認(rèn)為是TCR藥物研發(fā)領(lǐng)域的關(guān)鍵性突破，從而使TCR藥物在多個(gè)領(lǐng)域與治療性抗體的市場競爭成為可能，也使這一技術(shù)具備了可以投入藥物使用的價(jià)值。
Immunocore公司位于英國牛津郡，在免疫治療領(lǐng)域具有相當(dāng)?shù)挠绊懥Α?012年6月，Nature Medicine刊發(fā)了一篇題為《單克隆TCR重定向介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞》的文章，表明提高親和力的T細(xì)胞受體可用于治療具有表達(dá)特異性靶點(diǎn)數(shù)量較少的腫瘤，并借此設(shè)計(jì)出了一系列可緊密結(jié)合癌細(xì)胞的TCRs和能同時(shí)激活T細(xì)胞的分子（雙特異），即具備同時(shí)識別癌癥和激活特異性T細(xì)胞的能力。這類被命名為“ImmTACs”的新藥可用于“劫持”機(jī)體現(xiàn)有的正常殺傷病毒功能的T細(xì)胞，重新引導(dǎo)它們轉(zhuǎn)而殺傷癌細(xì)胞。這篇橫空出世的文章，被認(rèn)為具有劃時(shí)代的意義。文章第一作者為納撒尼爾·李迪，是Immunocore蛋白技術(shù)團(tuán)隊(duì)的骨干成員，李懿為其指導(dǎo)主管。
每一場經(jīng)歷，經(jīng)過消化吸收后都能轉(zhuǎn)變成自身的“財(cái)富”。不論是求學(xué)，還是在企業(yè)；無論是與學(xué)術(shù)權(quán)威合作，還是指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)，李懿十分珍惜旅英的20年，逐漸完成了積累。這些年，他從未放下過對國內(nèi)的關(guān)注，數(shù)次回國考察，希望能夠找到合適的時(shí)機(jī)將他在TCR領(lǐng)域的研究成果落地應(yīng)用到國內(nèi)。千人計(jì)劃就給了他這樣一個(gè)契機(jī)。2011年12月，李懿全職回國，身兼國家千人計(jì)劃特聘專家和廣東省領(lǐng)軍人才身份，任職于中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院。2012年10月，擔(dān)任香雪生命科學(xué)研究中心總裁。從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化，這條線，他連上了。
“我是學(xué)醫(yī)出身的，對我來說，研究的成果要能夠讓患者用得上，才是有價(jià)值?；貒哪繕?biāo)，就是希望能夠建立一個(gè)令TCR技術(shù)落地生根的機(jī)制，真正達(dá)到應(yīng)用，造?；颊??！崩钴舱\懇地說道。
不講故事講態(tài)度
2011年，李懿與香雪制藥董事長王永輝一拍即合，一致商定在香雪制藥內(nèi)部成立生命科學(xué)研究中心，并與中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院攜手創(chuàng)建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室。
“沒有創(chuàng)新技術(shù)和知識產(chǎn)權(quán)，所謂的制藥企業(yè)就是普通加工企業(yè)而已?！蓖跤垒x在接受媒體采訪時(shí)說道。彼時(shí)，香雪制藥已經(jīng)制定出了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型和趕超世界一流制藥企業(yè)的頂層設(shè)計(jì)。作為國際著名T細(xì)胞受體專家和免疫學(xué)專家，同時(shí)也是應(yīng)用噬菌體展示技術(shù)和蛋白質(zhì)工程技術(shù)獲得高親和性TCR的國際先驅(qū)者和奠基人，李懿過硬的實(shí)力得到了王永輝和香雪制藥的高度認(rèn)同。那一次，李懿為這支未來的團(tuán)隊(duì)拿到了第一桶金，5年1.8億元的資金投入。
香雪生命科學(xué)研究中心，是繼英國Immunocore公司后，全球第二家應(yīng)用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的TCR研發(fā)新藥的機(jī)構(gòu)。很少有人知道，這個(gè)中心是從香雪制藥一間儲(chǔ)放藥物的倉庫里開始起步的?！拔覀兺耆凑帐澜缫涣鲗?shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)理念和管理方式組建整個(gè)香雪生命科學(xué)中心。”李懿說。
走進(jìn)中心，會(huì)看到一臺名叫“Biacore4000”的設(shè)備，可以高通量地測量分子間的相互作用。這種儀器，全國只有3臺，其中兩臺在跨國藥企，真正的中國本土企業(yè)只有香雪這1臺。
但對李懿來說，國際一流的裝備固然是后盾，人才才是他最大的底氣?！皠偨M建團(tuán)隊(duì)時(shí)，我們很難招收到免疫學(xué)背景的人才，相當(dāng)一部分是從國外請來的。”李懿說。在生命科學(xué)官網(wǎng)上，可以看到香雪核心團(tuán)隊(duì)中，除了李懿，龔海平和張劍冰也都是海歸博士。幾年下來，李懿最直觀的感受就是，在國內(nèi)招聘免疫學(xué)背景的人才越來越容易了，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域正走在大步成長的路上。李懿和他的香雪團(tuán)隊(duì)也逐漸成熟起來。如今，他們領(lǐng)導(dǎo)著近90人的創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)中20%的成員擁有博士學(xué)位，大部分的成員擁有碩士學(xué)位，他們共同承擔(dān)著生物藥和細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)任務(wù)。
以TCR專利為核心技術(shù)，香雪團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)新一代抗腫瘤新藥和特異性T細(xì)胞過繼免疫治療臨床應(yīng)用技術(shù)。在新藥研究方面，對比傳統(tǒng)腫瘤治療的抗體藥物，應(yīng)用該技術(shù)開發(fā)的新藥具有創(chuàng)新性、獨(dú)特性和高效性，達(dá)到國際先進(jìn)水平；在臨床治療技術(shù)方面，特異性T細(xì)胞受體免疫治療技術(shù)是目前在腫瘤免疫治療領(lǐng)域具有顯著療效的先進(jìn)技術(shù)，將為惡性腫瘤的精準(zhǔn)治療開辟一條全新的道路，從而有望從根本上治愈惡性腫瘤這一頑疾，為生物治療的臨床應(yīng)用帶來新的突破，具有劃時(shí)代的重大意義。
“創(chuàng)業(yè)嘛，肯定希望能夠在一定的時(shí)間段內(nèi)得到回報(bào)。壓力就不只是來自研究本身，未知的東西太多?！彼{(lán)圖擺在眼前，李懿坦然承認(rèn)壓力所在，“困難肯定會(huì)有，專心去投入，盡量去克服就好了”。他不習(xí)慣去描述如何去拿下那些攔路虎，在他看來，漂亮的故事并不重要，“兵來將擋，水來土掩”，早日推出能夠真正造?；颊叩男滤帲攀撬蛨F(tuán)隊(duì)共同的態(tài)度。
打一場漂亮的硬仗
“這是一項(xiàng)非常嚴(yán)肅的工作”，李懿說，“我們做的產(chǎn)品，事關(guān)生死，一定要非常嚴(yán)格地來操作，求真求實(shí)，做到我們能做到的最好。”
“完美”，是李懿和團(tuán)隊(duì)對患者最大的尊重。他們的工作原理，是將正?；蛏锕こ谈脑爝^的人體細(xì)胞移植或輸入患者體內(nèi)，新輸入的細(xì)胞可以替代喪失功能的細(xì)胞或者具有更強(qiáng)的免疫殺傷功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。
說起來簡單，操作起來并不容易。本來就是一個(gè)新興的前沿領(lǐng)域，要摸索的東西太多。李懿介紹，細(xì)胞是人體內(nèi)最小的生命單位，它能夠自生，“一個(gè)變兩個(gè)，兩個(gè)變四個(gè)”，這樣一來，他們所研究的TCR就成了一種“活藥”。顧名思義，即使進(jìn)入到患者體內(nèi)，還會(huì)“繁殖”下去。與傳統(tǒng)藥物最終會(huì)被新陳代謝掉不同，當(dāng)TCR藥物進(jìn)入人體后，一旦與癌細(xì)胞遭遇，就會(huì)不斷增殖，“輸入的免疫細(xì)胞可能只有人體外周血相關(guān)免疫細(xì)胞的2%，過一段時(shí)間就會(huì)變成10%，甚至20%”。這些被癌細(xì)胞喚醒的免疫細(xì)胞，會(huì)將它們遇到的癌細(xì)胞一一消除，以保障患者的健康水平。這已經(jīng)在國外的臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。
“人們可能習(xí)慣了傳統(tǒng)治療的多次療程，或者終身服藥的方式。免疫治療如果做好了，一兩次就夠了，但因?yàn)槊庖呒?xì)胞會(huì)在體內(nèi)增殖，它所達(dá)到的效果是傳統(tǒng)藥物無法企及的。”李懿說。他再次強(qiáng)調(diào)，與傳統(tǒng)療法相比，免疫治療的優(yōu)勢在于正常細(xì)胞在治療中不受傷或者盡可能少受損傷。更關(guān)鍵的是，免疫治療是機(jī)體利用自身的免疫系統(tǒng)將腫瘤完全清除，適用于癌癥的各個(gè)階段，一些晚期腫瘤病人通過生物免疫治療后也能達(dá)到部分或完全緩解。由于該治療手段少有毒副作用，也是那些年齡較大，機(jī)體免疫力差，害怕放化療毒副作用患者的更優(yōu)選擇。
香雪生命科學(xué)研究中心成立之后，李懿帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)花了整整1年的時(shí)間，來開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的TCR技術(shù)，使其與他自己在國外的工作區(qū)別開，避免日后的知識產(chǎn)權(quán)之爭。最終，他們推出了國內(nèi)的第三代TCR-T技術(shù)，將T細(xì)胞受體進(jìn)行優(yōu)化，大大提升了T細(xì)胞識別癌細(xì)胞的能力；其殺傷癌細(xì)胞的能力也大為增強(qiáng)，可以達(dá)到活化1次就能連續(xù)殺傷千次的效應(yīng)。不僅如此，該技術(shù)還對T細(xì)胞的殺傷力進(jìn)行了有效的特異性控制，使得T細(xì)胞只會(huì)針對癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷，不會(huì)攻擊正常細(xì)胞，盡量避免“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的出現(xiàn)，為其加上了一把安全鎖。
最值得驕傲的是，李懿團(tuán)隊(duì)的TCR技術(shù)針對的是以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實(shí)體腫瘤細(xì)胞，并且取得了一些令人振奮的結(jié)果。而此前在全球持續(xù)走熱的CAR-T治療的成功案例也僅僅局限于血液腫瘤領(lǐng)域，并存在較多和較強(qiáng)的副作用，如“細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合癥”。
“這是一個(gè)非常新的概念。被普遍接受，還需要一個(gè)過程。”對于前方的路，李懿早做好了“打一場硬仗”的心理準(zhǔn)備?！爱?dāng)細(xì)胞免疫治療變成一個(gè)非常普通的治療手段，它的成本就會(huì)降低。目前，都是研發(fā)公司在承擔(dān)這個(gè)壓力，希望以后能得到社會(huì)的反饋，讓我們能夠回籠資金，把后續(xù)工作更好地做下去?！?br />
“根據(jù)國際上的統(tǒng)計(jì)，2/3的人其實(shí)都不會(huì)得癌癥，但1/3也是個(gè)龐大的數(shù)據(jù)?！崩钴舱f。除了癌癥，細(xì)胞治療已經(jīng)在血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來越高的應(yīng)用價(jià)值。一想到這里，李懿就感受到責(zé)任與動(dòng)力。
目前，香雪生命科學(xué)研究中心已經(jīng)與廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作，針對非小細(xì)胞肺癌的TCR-T項(xiàng)目開展了臨床試驗(yàn)。同時(shí)，他們將肺癌以外的一籃子實(shí)體瘤的臨床實(shí)驗(yàn)放在了南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院；最近又與中山大學(xué)腫瘤防治中心開展針對骨與軟組織肉瘤的臨床實(shí)驗(yàn)。這3個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)都陸續(xù)進(jìn)入臨床招募中?！盎A(chǔ)研究取得進(jìn)展，臨床前研究取得突破，但要真正讓特異性更強(qiáng)、療效更好的TCR-T技術(shù)安全和高效地在臨床應(yīng)用，現(xiàn)階段仍是一項(xiàng)頗具挑戰(zhàn)的工作。”
壓力大，李懿的心里卻是放松的，用他的話說，高度緊張對開展工作并無意義，要樂觀積極地去面對。隨著項(xiàng)目的發(fā)展需要，整個(gè)團(tuán)隊(duì)未來會(huì)逐漸擴(kuò)展到130人。按照他的預(yù)計(jì)，3～5年內(nèi)，特異性的細(xì)胞治療技術(shù)將被較好地應(yīng)用于臨床?！拔易畲蟮脑竿褪沁@些產(chǎn)品可以早日造福癌癥患者，尤其是晚期腫瘤患者。”李懿說?！?
香雪制藥
香雪精準(zhǔn)