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來(lái)源：MedTrend醫(yī)趨勢(shì)
作者：MedTrend醫(yī)趨勢(shì)

醫(yī)趨勢(shì)說(shuō)

近些年，隨著生物制藥的大熱，細(xì)胞免疫療法成為最璀璨的一顆新星。

其中，以PD-1/PD-L1為代表的免疫抑制劑早已進(jìn)入紅海爭(zhēng)奪；而CAR-T因白血病名聲大噪，卻始終無(wú)法突破實(shí)體瘤的“魔咒”。

同屬于免疫療法的TCR-T賽道，市場(chǎng)卻相對(duì)寬敞，前景廣闊，尤其是它對(duì)實(shí)體腫瘤的高應(yīng)答率，開(kāi)辟了另外一種可能性！

2017年以來(lái)，對(duì)實(shí)體瘤效果良好的TCR-T技術(shù)伴隨一系列高額投資合作數(shù)字，進(jìn)入大眾視野：

• 2017年5月：Medigene與Bluebird bio宣布擴(kuò)大戰(zhàn)略研發(fā)合作，重點(diǎn)研究和開(kāi)發(fā)TCR-T免疫療法，如果產(chǎn)品開(kāi)發(fā)成功，Medigene將可能獲得高達(dá)15億美元的里程碑付款。

• 2017年9月：GSK宣布與Adaptimmune Therapeutics啟動(dòng)合作，獲得了NY-ESO SPEAR T細(xì)胞療法的獨(dú)家研發(fā)和推廣權(quán)。兩家早在2014年就已經(jīng)基于TCR-T達(dá)成了一項(xiàng)價(jià)值逾3.5億美元的協(xié)議；

• 2018年7月：香雪精準(zhǔn)與美國(guó)生物醫(yī)藥公司Athenex合資成立Axis Therapeutics，共同開(kāi)發(fā)前者TCR-T癌癥免疫療法，香雪精準(zhǔn)獲得500萬(wàn)美元的股票作為預(yù)付款、高達(dá)1.1億美元的里程碑款項(xiàng)以及Axis的45％的股權(quán)。

那么，TCR-T究竟是怎樣一種療法能夠吸引讓這么多的藥企砸重金研究開(kāi)發(fā)呢？它能否成為另一款引爆全球免疫腫瘤市場(chǎng)的重磅藥物呢？

TCR-T療法的概念提出與發(fā)展

TCR-T療法的概念產(chǎn)生于1984年，其實(shí)要早于CAR-T療法。

大器晚成的TCR-T療法

事實(shí)上，在2012年及之前，TCR-T的研究項(xiàng)目數(shù)量一直多于CAR-T，直到2012年，6歲的白血病患者Emily Whitehead在生命垂危之際，成為全球第一位接受試驗(yàn)性CAR-T療法的兒童患者，并獲得康復(fù)，CAR-T聲名鵲起，不少科研工作者備受鼓舞。

此外，TCR-T療法需要患者同時(shí)通過(guò)2項(xiàng)測(cè)試才能有療效：

• 患者的腫瘤組織需要高表達(dá)某個(gè)特定的蛋白，比如NY-ESO-1，就像射箭，有靶心才能有的放矢；

• 需要配型，比如有的TCR—T臨床試驗(yàn)要求患者免疫細(xì)胞上一個(gè)開(kāi)關(guān)的型號(hào)必須是HLA-A*0201型，這種類型的占比大約是20%-30%。

多種因素相結(jié)合情況下，CAR-T研究項(xiàng)目的數(shù)量才在2013年節(jié)節(jié)攀升，并超過(guò)了TCR-T。

TCR-T療法的科研思路

20世紀(jì)80年代，人們?cè)趯?duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)通過(guò)T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）基因修飾的T細(xì)胞在治療惡性腫瘤方面可能具有巨大的發(fā)展?jié)撃堋?/span>

研究顯示，T細(xì)胞作為人體內(nèi)的免疫細(xì)胞，能夠通過(guò)其表面的TCR分子來(lái)檢查識(shí)別外來(lái)抗原，從而鑒別出正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，相當(dāng)于人體內(nèi)的紀(jì)檢委。

當(dāng)T細(xì)胞抽查時(shí)，正常細(xì)胞會(huì)默默地從自己體內(nèi)抽一段蛋白出來(lái)，經(jīng)過(guò)MHC表面蛋白（人類該類蛋白被稱為HLA）處理后呈遞給對(duì)方，表示“自己人，別動(dòng)手！”，T細(xì)胞這邊負(fù)責(zé)對(duì)接事務(wù)的是TCR（T cell receptor）；

癌細(xì)胞遇到抽查時(shí)，也會(huì)試圖以同樣的“表忠心”蒙混過(guò)關(guān)，然而，TCR一看不對(duì)，會(huì)馬上報(bào)告給T細(xì)胞，T細(xì)胞則會(huì)毫不留情地對(duì)該細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻摧毀。

▲TCR-T細(xì)胞工作原理

癌癥的發(fā)生，意味著T細(xì)胞無(wú)法識(shí)別并消滅癌細(xì)胞了，癌癥細(xì)胞以某種方式蒙騙了T細(xì)胞。

TCR-T則是利用分子生物學(xué)手段克隆具有腫瘤特異性T細(xì)胞的TCR基因，并借助病毒載體將TCR基因轉(zhuǎn)入正常的T細(xì)胞中，使這些T細(xì)胞因攜帶腫瘤特異性TCR，從而幫助T細(xì)胞練就一雙火眼金睛，成為特異性的腫瘤殺傷細(xì)胞。

TCR-T療法的發(fā)展歷程

正是基于這種思路，科學(xué)家們展開(kāi)了一系列研究試驗(yàn)。

• 1986年，瑞士巴塞爾免疫研究所Michael Steinmetz博士就完成了世界上第一個(gè)TCR-T的設(shè)計(jì)試驗(yàn)——將一個(gè)T細(xì)胞的TCR基因轉(zhuǎn)移到另一個(gè)T細(xì)胞中，從而賦予第二個(gè)T細(xì)胞相同的抗原特異性，比第一代CAR的設(shè)計(jì)的問(wèn)世早了5年。

• 20世紀(jì)末，在美國(guó)國(guó)家癌癥研究所，Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)證明：可以通過(guò)分離特定TCR賦予T細(xì)胞新的抗原特異性。

  
  

• 2004年，Rosenberg博士的團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了第一個(gè)TCR基因療法的臨床試驗(yàn)，接受治療的15名黑色素瘤患者中有兩位的腫瘤達(dá)到完全緩解，在這些患者的體內(nèi)，觀察到了回輸T細(xì)胞表達(dá)了對(duì)MART-1抗原，具有特異性的TCRs。

  
  

• 2008年以來(lái)，多個(gè)研究TCR-T的公司陸續(xù)成立，包括Adaptimmune、Kite Pharma、Juno Therapeutics。

TCR-T療法在“實(shí)體瘤”領(lǐng)域更具優(yōu)勢(shì)

“對(duì)靶向?qū)嶓w瘤來(lái)說(shuō)，TCR-T通往成功的道路可能比CAR-T要更短一些，”Fred Hutchinson癌癥研究中心的Phil Greenberg博士曾這樣評(píng)價(jià)道。

事實(shí)上，持這樣觀點(diǎn)的不止Phil Greenberg博士一人，很多科學(xué)家認(rèn)為在實(shí)體瘤領(lǐng)域，TCR-T具有明顯優(yōu)勢(shì)。

“CAR-T細(xì)胞對(duì)于實(shí)體腫瘤是有問(wèn)題的，因?yàn)樗鼈兊陌锌乖潜砻娴鞍祝?/span>”Adaptimmune聯(lián)合創(chuàng)始人Bent Jakobsen說(shuō)，“我不知道是否有任何[表面蛋白]確實(shí)對(duì)人類癌癥具有特異性。”

“即使CAR-T細(xì)胞在任何地方都能很好地發(fā)揮作用，但我們還沒(méi)有真正對(duì)實(shí)體腫瘤產(chǎn)生影響的目標(biāo)?！卑蜖柕哪s翰霍普金斯大學(xué)的免疫學(xué)家Jonathan Schneck表示。

細(xì)胞內(nèi)外腫瘤特異性抗原都可識(shí)別

如果說(shuō)CAR-T則相當(dāng)于讓T細(xì)胞做了一場(chǎng)換頭手術(shù)的話，那么TCR-T則相當(dāng)于理了次頭發(fā)。CAR-T直接切除TCR和MHC（HLA），代之以抗體抗原的部位嫁接，而TCR-T則保留了TCR和MHC（HLA）。

▲圖片Nat Biotechnol。CAR-T僅識(shí)別細(xì)胞表面上表達(dá)的蛋白質(zhì)抗原，而TCR可以識(shí)別MHC I類分子上表達(dá)為肽的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)。這可能使其在治療實(shí)體瘤方面占上風(fēng)。

TCR-T的優(yōu)勢(shì)在于：

1、TCR轉(zhuǎn)的是一個(gè)已經(jīng)在T細(xì)胞種天然存在的基因——TCR，通過(guò)提高TCR的活性，來(lái)增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力，而CAR-T轉(zhuǎn)錄的則是一個(gè)由科學(xué)家專門設(shè)計(jì)卻可能從未在人類細(xì)胞表面表達(dá)的CAR抗體，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴（一種嚴(yán)重副作用）會(huì)更加猛烈。

2、TCR-T不僅能識(shí)別位于細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，還能識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原，而CAR-T只能識(shí)別位于細(xì)胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原。

靶向?qū)嶓w瘤效果更明顯

也正因?yàn)門CR-T保留了TCR和MHC（HLA），TCR-T在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域的療效要出色的多。

打個(gè)比方，TCR-T與CAR-T同時(shí)對(duì)實(shí)體瘤發(fā)起攻擊，短兵相接處（抗原抗體結(jié)合），雙方士兵都是捉對(duì)廝殺。

TCR-T則由于在腫瘤表層遇到的抗原較少，可能只有幾十到幾百個(gè)拷貝，大部分TCR-T得以繼續(xù)深入敵軍腹地，與更多腫瘤細(xì)胞結(jié)合，從而保證了更加均衡的藥物分布；

CAR-T通常會(huì)在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透，這是因?yàn)镃AR-T靶向的抗原可能在腫瘤表面有上千個(gè)拷貝，它們會(huì)在CAR-T滲透到腫瘤內(nèi)部之前就將其大部分部隊(duì)攔下配對(duì)結(jié)合了。

體內(nèi)存留時(shí)間更長(zhǎng)

為了能與癌細(xì)胞抗原結(jié)合，CAT-T可能需要設(shè)計(jì)表達(dá)出人類細(xì)胞從未表達(dá)過(guò)的受體，而人體免疫系統(tǒng)對(duì)于外來(lái)者是相當(dāng)敏銳的，這就需要CAR-T在回輸基因改造細(xì)胞前進(jìn)行人源化以達(dá)到改造后的T細(xì)胞生存。研究表明，新改造的一些基因客觀上會(huì)消耗縮短CAR-T的壽命。

而TCR-T則由于本身就在人體內(nèi)自然表達(dá)，也就是完全人源化，所以不會(huì)引起機(jī)體對(duì)輸入細(xì)胞的免疫排斥。同時(shí)，TCR-T細(xì)胞因?yàn)榫哂忻庖哂洃浌δ?，可?/span>在體內(nèi)存活較長(zhǎng)時(shí)間。

當(dāng)然，TCR-T作為一種細(xì)胞免疫療法，也難免存在一些風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，諸如：

（1）TCR-T細(xì)胞作用受白細(xì)胞相關(guān)抗原系統(tǒng)如MHC的限制；

（2）腫瘤局部的免疫抑制微環(huán)境可導(dǎo)致免疫細(xì)胞殺傷活性降低；

（3）回輸?shù)腡CR-T細(xì)胞缺乏歸巢受體，使得腫瘤組織浸潤(rùn)的T細(xì)胞數(shù)量減少；

（4）會(huì)產(chǎn)生不可預(yù)期的不良反應(yīng)，細(xì)胞因子風(fēng)暴、靶向細(xì)胞毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。

TCR-T療法研發(fā)企業(yè)有哪些？

目前，TCR-T研發(fā)國(guó)外企業(yè)主要有Adaptimmune、Kite、Juno等，國(guó)內(nèi)企業(yè)有香雪。

Adaptimmune是TCR-T研究領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，開(kāi)發(fā)產(chǎn)品線僅包括TCT-T——MAGE-A10 TCR、AFP TCR、MAGE-A4 TCR以及NY-ESO TCR。其中NY-ESO TCR于去年9月和GSK達(dá)成合作，該療已經(jīng)獲得了FDA授予的孤兒藥資格，適應(yīng)癥為軟組織肉瘤（滑膜肉瘤、黏液樣圓形脂肪肉瘤等）。

Kite和Juno兩家都擁有TCR-T和CAR-T雙平臺(tái)，但Kite傾向于開(kāi)發(fā)TCR-T，而Juno則更青睞于CAR-T：

Kite在TCR靶點(diǎn)有MAGE A3/A6、HPV-16 E6&E7、KRAS、SSX-2等，CAR的靶點(diǎn)包括BCMA和CLL-1等；

Juno在TCR的靶點(diǎn)有WT1，CAR的靶點(diǎn)包括CD22、BCMA、L1CAM、MUC16、ROR1、LeY等。

香雪生命科學(xué)研究中心成立于2012年9月，創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)以TCR優(yōu)化技術(shù)發(fā)明人暨千人計(jì)劃特聘專家李懿為首，目前研發(fā)管線有多個(gè)，包括TAEST-16001、TAEST-xx1-6，腫瘤方向有非小細(xì)胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、鼻咽癌等。

除了以上幾家外，諸如禮來(lái)、新基、吉利德等醫(yī)藥巨頭們近年來(lái)也在TCR-T技術(shù)領(lǐng)域紛紛布局發(fā)力。

▲細(xì)胞免疫巨頭們逐漸布局TCR-T技術(shù)開(kāi)發(fā)

數(shù)據(jù)顯示，全球免疫治療市場(chǎng)規(guī)模將從2016年的619億美元增長(zhǎng)到2021年的1193.9億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到14.0%，市場(chǎng)前景廣闊。

在CAR-T細(xì)胞免疫抗腫瘤市場(chǎng)爭(zhēng)奪日趨激烈的今天，TCR-T所針對(duì)治療的實(shí)體腫瘤在所有腫瘤中占比高達(dá)90%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于淋巴瘤，骨髓瘤在內(nèi)的非實(shí)體瘤血癌在所有惡性腫瘤所占比例的9.5%，同時(shí)也意味著市場(chǎng)所占份額更加廣闊。

也正因如此，TCR-T療法正得到越來(lái)越多的關(guān)注，有望成為下一個(gè)引爆全球的重磅免疫療法。

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